С 1943 г. работает в Математическом институте АН СССР. В 1958 г. избран членом-корреспондентом" АН СССР.
Основные труды относятся к алгебре, теории чисел и алгебраической геометрии. Первые исследования посвятил алгебре и алгебраической теории чисел. В теории алгебраических чисел нашел самый общий закон взаимности степенных вычетов в полях алгебраических чисел, что явилось в известной мере завершающим этапом в 150-летней истории арифметических законов взаимности, восходящей к Л. Эйлеру и К. Гауссу. Внес фундаментальный вклад в развитие теории Галуа. В 1954 г. дал решение обратной задачи теории Галуа для разрешимых групп, т. е. доказал, что в, том случае, когда основное поле является полем алгебраических чисел конечной степени, существует алгебраическое расширение этого поля с наперед заданной разрешимой группой Галуа. И. Р. Шафаревич, Д. К. Фаддеев и их ученики получили за последние годы важные результаты, относящиеся к теории групп, теории целочисленных представлений групп и теории Галуа. В частности, совместно со своим учеником Е. С. Голодом и 1964 г. дал отрицательное решение общей (не ограниченной) гипотезы Бернсайда, а именно - доказал существование бесконечных периодических групп с конечным числом образующих.
Первым из советских алгебраистов начал исследования в области алгебраической геометрии и привлек к этому своих учеников Ю.И. Манина, А. И. Кострикина, Е. С. Голода и др. Таким образом, создал научную школу в алгебраической геометрии, которая продолжает активную работу и этой отрасли. Ряд фундаментальных результатов получил в области теории полей алгебраических чисел, лежащей на стыке алгебраической геометрии и теории чисел.
Достиг важных результатов в теории диофантовых уравнений. В соавторстве с З. И. Боревичем написал книгу "Теория чисел", в которой систематизированы многие вопросы теории алгебраических чисел. Автор известной книги "Основы алгебраической геометрии". Член бюро отделения математики АН СССР с момента организации, был президентом Московского математического общества. За открытие общего закона взаимности и решение обратной задачи теории Галуа удостоен Ленинской премии (1959).